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《科学大家》| 揭开红血球双凹碟形之谜

文章来自:花样之夏
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发布时间:2021-07-09 10:00:16
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《科学大家》| 揭开红血球双凹碟形之谜

出品:本站科技《科学大家》 墨子沙龙

欧阳钟灿:理论物理学家,中国科学院院士,第三世界科学院院士。在物理、化学、生物学的交叉领域作出了杰出的工作,特别是在生物膜理论、DNA生物大分子弹性性质及蛋白质折叠方面。曾获首届海外华人物理学会亚洲杰出物理学成就奖,国家自然科学二等奖,中科院自然科学一等奖, 何梁何利基金科学与技术进步奖等。

各位老师、同学,大家好,很高兴能来参加墨子沙龙。我来自中科院理论物理研究所,但是,我的专业却是生物学,今天想跟大家聊聊,分享一下我个人的一些小故事,以及怎么样走上生物科学这条道路的。

那些优美的公式

不过我们的话题首先从物理学开始,现在很多孩子谈到物理学就害怕,害怕那些繁琐复杂的公式,但其实,人类理解自然的最美的境界,就是用数学公式来表达自然规律,一个人一生如果能发现一个公式,就能对科学做出不朽的贡献。

有一个很著名的科学普及期刊叫做《物理世界》,在两三年前,让读者评选出,从高中念到大学那些最美的公式。排行第一的就是电磁场方程,即麦克斯韦方程组。这个方程确实很伟大,尽管我们在理论物理中,有许多描述粒子的其他方程,但是真正在大家日常生活中应用最广的就是电和磁。电炉、微波炉、WIFI,等等,都离不开这个公式。所以,麦克斯韦方程组排名第一也是实至名归。

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排名第二和第三的分别是欧拉公式和牛顿第二定律。当年我还在上中学的时候,牛顿第二定律就给我留下了深刻印象。然后是著名的爱因斯坦质能方程,相信大家都知道这个方程,但是人们往往很困惑,爱因斯坦是怎么想到把质量和能量结合起来的。其实,爱因斯坦最大的贡献是把时间和空间联系在一起,把能量和动量等价,然后这些公式就会被自动推导出。

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当然,我想大家最感兴趣、最神秘的,也是被问到最多的方程,就是薛定谔方程了。另外,薛定谔曾经做过一个很重要的报告,叫做《什么是生命》,这应该是探讨生命与量子力学关系的发端。我本人对薛定谔方程也非常感兴趣,上大学时,我的专业是自动控制,那时就对量子力学很感兴趣,因为一直学不懂,所以就会一直想要弄懂。当然了,其实一直到现在也没有弄懂。

两个校友的故事

接下来我想跟大家讲的故事是,我在柏林自由大学一个同学的故事,他是一位华人物理学家,叫张首晟,他的主要科学贡献有发现反常自旋霍尔效应,拓扑绝缘体。但是很不幸在几年前去世了。

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大家可能都知道他是杨振宁先生的学生,但其实,张首晟15岁就到柏林自由大学读本科,后来才到杨先生那里读书、研究。

上面的照片是张首晟在读大学期间利用暑假到拥有几百年历史的名校——德国哥廷根大学游玩。这座孕育了几十位诺贝尔奖得主的学府旁有一块墓地,诸多物理学大家长眠于此。这一张是张首晟与哈恩墓的合影,在哈恩的墓碑上刻有“核裂变反应公式”,而在马克斯·波恩的墓碑上则刻着“正则对易关系”,这也是量子力学中基本的对易关系式。我想也是在这样肃穆的场景感染下,让他坚定了物理学这条道路上一直走下去。

后来张首晟也沿着前人的脚步,从德国到美国学习物理学,最终取得杰出成就。他在1992年获得第一个海外物理学会杰出青年奖,这个奖项意在奖励那些在海外留学的年轻人。本人也在1993年很荣幸的获得了第一个海外物理学会的亚洲杰出成就奖。

这个奖项与我在柏林自由大学的研究工作有很大的关系。而我要讲的第二个故事,就是我在柏林自由大学理论物理研究所工作时的另一位所友——张阳,他的研究方向为:红血球形状与蛋白质折叠。张阳教授早年就读于华中师范大学物理系,在博士后期间,一次偶然的机会来到柏林自由大学交流。他本来的研究方向是理论物理学,后来才专做生物学。

大家都知道AlphaGo小组在做蛋白质折叠的研究。而张阳教授曾经是蛋白质结构预测领域“奥林匹克竞赛”——CASP的七连冠得主,直到2018年后,他才输给AlphaGo。出去演讲时他总说,是因为看到过我的一篇研究红血球的文章,从而开始转行做生物研究,他也是从物理学转到生物学研究中做的很成功的一个范例。

张阳教授在博士后期间,原本打算到郝柏林先生实验室做研究的,但是一次偶然的机会,读到一篇研究血液中红细胞膜形状的论文,他当时很吃惊,因为这么多年来,学习物理、做研究都是各种抽象的内容,特别是粒子物理。粒子物理实验往往需要几个国家通力合作,但他说读到我们的这篇文章,可以通过简单的实验,立刻对理论的推导结果正确做出验证,他觉得很好玩,就转到我们组做博士后。他转博士后正好跟我一个学生合作做DNA的折叠。

血液中的细胞

我们回到报告的课题。血球是我们人体里边最简单,但也是最重要的一种细胞。没有血液的流动,就没有生命。我们从图片中看到,红的代表动脉,黑的代表静脉,它们从心肺里循环得到氧气,通过大动脉、小动脉一直到微细血管,然后把氧气交给组织,这就代表了生命。然后从黑色的静脉这边,消耗完的二氧化碳又收回来,最后到肺里面呼吸出去。毛细血管的第一个发现者是著名的画家达·芬奇。

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血液中有多少种细胞呢?我想大家都知道,血液中主要有三种细胞,红细胞,白细胞,和血小板。而最多的就是红细胞,红细胞是人体当中唯一没有细胞核,也没有细胞器,没有线粒体的细胞,胞质内充满血红蛋白,由于血红蛋白含铁,所以它的颜色是红色的。200多年前发明了显微镜,人们观测到红血球大小很整齐,都是八微米大小,它形状像一个很漂亮的面包圈。红细胞为什么是这样的形状?很多生物学家说是因为面积比,如果是圆球的话,交流的面积就小了。但是我觉得这是一种规律,而不是真正的原因。

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血液病学家都知道,很多有贫血病、白血病的病人,他们的细胞形状会马上发生变化,有的像镰刀型,欧洲的贫血病叫镰刀型细胞,还有三凹型的。特别是红血球死亡的时候很有意思,红血球死亡的时候,它不是破成两片,因为破成两片会把血管堵死,它们会经过一个叫melting的过程,让细胞变长到纳米级,然后融化。所以人体红细胞很神秘,但又很健康。

对这些现象,很多人都在研究。大家都吹过肥皂泡,肥皂泡吹出来,它的功方程使它表面能量最小,得到的方程是一个平均曲率。通过微分几何知道,任何一个曲面,将它分割成很多细切片,会发现有的半径小,有的半径大,半径的倒数就叫曲率。将最大的曲率和最小的曲率相加除以二就是平均曲率,得到的平均曲率等于常数,ΔP就是两边的压差,你吹肥皂泡就是里边的压力比外面大,还有常用的水银计,里面的水银表面是凹的,有的矿泉水里有杂质,它的表面就是凸的。解释这些问题都是用这个方程,它叫做拉普拉斯方程,但是要从理论上证明这样的一个闭合的泡只有球是很困难的。

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苏联科学家Alexandrov证明这个方程只有一个解。那么如果是固体表面行不行?底下这个图就是所谓的固体表面,晶体表面,黄色箭头代表每个表面不同方向。比如说食盐是立方结构,它的表面能是不一样的,表面能有大有小。

你对表面能做一些切片,围起来的就是晶体的形状,所以不同的晶格有不同的表面。比如怎么来鉴别钻石的真假,就是这么看的,两个表面积不一样。这个发现是比晶体结构发现还早,晶体结构是到了布拉格父子用X射线才发现的。1669年,丹麦物理学家N.Stensen发现只要是晶体,它的角度就肯定一样的。观测到晶体结构两面角不一样的数学原理是200年之后了。我们要真正理解一个现象,需要很长的时间。

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红血球是双凹面,我们很多生物学家说这是生命的需要。因为任何一个生命系统一定有它的用处。我们进行如下分析,第一个,如果红血球是球型,而毛细血管的半径是红血球的1/2,那么红血球会穿不过毛细血管。但如果是双凹型,它就可以变形,从而轻松穿过毛细血管。生物学家把这个理论叫做生机论,这是1948年提出来的。华人物理学家冯元桢和他的学生,在1968年就提出,红血球的形状是因为面积厚度不一样,但后来电镜发现厚度都是一样的。同时期,也有生物学家提出,膜表面的电荷,表面胆固醇分布不均,但都与后来的实验观测结果不符。

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冯元桢原来是力学家,后来转去研究生物力学,2020年刚刚去世,享年100岁。他在国内外都有很多学生,这本书是他写的《生物力学》。他在书中写道,尽管他研究生物力学,但是红血球的形状他在1984年没有解决。日本很有名的生物力学家岗小天也特别指出,有关双面凹圆盘的形状机理并不明了。那么这个问题最后被谁解决了呢?这个人叫Helfrich,也是柏林自由大学的,他是我洪堡奖学金的导师,但是他并不研究红血球,他研究现在大家都在用的液晶显示,液晶显示就是他发明的。他在1971年写了一篇文章,把液晶夹在两片玻璃当中,在他们之间加电压液晶分子会转动,这就变成了一个可控的窗帘。2012年美国工程院的德瑞珀奖,我们也叫它诺贝尔工程奖,颁给了液晶显示发明的四个人。

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Helfrich做液晶显示研究,这属于应用研究、跨界研究,这是很有意思的事情。右图是液晶显示的原理,分子在电场当中感应,偶极矩会转动,但是要使它能够显示,就需要把玻璃转动90度,像偏振片,从而可以控制。这个发明是很重要,发表在APL上却只有一张纸,由于这个发明,Helfrich也成为众所周知的物理学家。

我那时候在理论所做博士后,因为当时的研究方向是液晶光学,就申请去柏林自由大学Helfrich教授课题组。结果我到他那边去的时候,他告诉我,他现在不做液晶了,他在做生物膜研究。

生物膜模型

这就是生物膜的模型。生物膜模式有两种,一种最简单的生物分子叫磷脂。磷脂一般是亲水的,碳氢链是亲油的,你把它洒到水面,它就变成单分子膜了,亲水的就粘住。大家知道美国著名的发明家富兰克林,他将一勺油倒在水面上,油会铺开一个面积,他用这种方法算出了分子的尺度。

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但是你想想如果把这些分子放到水里面,它会形成什么结构?肯定是这样的双层结构,把亲水的放在外边,亲油的在里边。如果把这个平面的膜的两片弯起来,中间这个就像生物膜了。我们通过液晶弹性理论就能算出来,这种弯曲的能量与拉普拉斯方程一样,它的自由能等于,g=1/2 k……,再加一个赫尔弗雷奇常数,另外还有一个大K,高斯曲率,C1乘C2,这个方程做出来以后怎么检验呢?他发现把K1层液晶测出来的系数乘上膜的厚度,正好跟生物膜测出来的参数都有关系,数量级都一样。这就是他的发明了,这是一个新的概念,他认为生物膜既不是固体,也不是液体,而是一个液态晶体,这就是他的成功。

要决定一个生物膜的形状,取决于三种能,一个是赫尔弗雷奇弹性能的公式,还有一个ΔP和λ,这是拉普拉斯方程的公式,然后进行变分。Helfrich在1973年提出的能量公式时并没有进行进一步的计算,因为他不会微分几何。而我为什么会呢?不是我研究过微分几何,我也没学微分几何,但是我喜欢物理学,喜欢量子力学,喜欢广义相对论,所以一直都在学习,学习不同的版本。当我1987年过去,看到这个能量公式的时候,对它进行变分,最后求出来就这个方程。这方程从数学家来看是很漂亮的,因为它是等于倒三角的平方,这是电动力学才有的。麦克斯韦方程的势能就是这样一个方程,量子力学方程也有倒三角的平方项。

如果让液晶的参数K=0,就回到拉普拉斯方程。所以现在很多人把这个方程叫做广义拉普拉斯方程。这篇文章发表在PRL上。我在德国三年,发表了两篇文章,一篇短的快报,一篇长的,把这个推导过程告诉大家。最重要的是我要用它来证明红血球是不是这个方程的解,不能说方程推导出来就完了,还需要检查。所以我就把左边旋转对称的解,看成一条曲线绕着一个轴转出来的形状。这个关系用一个切面角,左边那个公式看起来很简单,是高斯发明的,叫高斯变换,它能够使微分方程降一阶,但是这个切换角带到拉普拉斯方程里面,会非常复杂,三阶的非线性方程。这个方程很难求解,我找了很多年,也找了做方程研究的人都没有现成的解法,也没有理论。

一直到1993年,在我回国以后,那时候当所长,非常忙。我一直没有放弃寻找方程的解法,后来从王竹溪的《特殊函数概论》那本书得到启发。第一个要发明东西,一定要从概念上讲,比如液晶,从概念上讲它既然不是肥皂泡,也不是晶体,那么它一定是液晶。那么红血球为什么是这样的形状,谁来保证它?红血球的作用就是交换气体,所以它两边的压差要等于零,不等于零,两边气体早就排完了,所以第一个你把ΔP变成零。第二个它在水里边要动,是很光滑的,它亲水,它是没有表面张力的,所以λ=0。最终一化简,虽然也是非线性方程,但是最后求出来的解是

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高中数学就能画出这个图来。

用这个解拟合冯元桢1969年的测量数据,把C0求出来就可以得到双凹面。而且最有意思的是C0R0一定要等于负的,如果C0R0变正了,椭圆形的细胞就变凸了。原来我对这个变凸的解很奇怪,生物上有没有?后来经过查询发现,骆驼的红细胞,除了带氧气以外,它还要带水,它就变成正的,从而变成凸的。但是可惜的是没人去测这个形状,只知道它是凸的。所以这个方程的解在1993年才求出来。

这个方程也影响了一些人,其中一位是林家翘,他比杨先生更早回到中国,并在清华成立了周培源应用数学研究中心,周培源是他的老师。有一天他请我去做报告,因为是应用数学所,所以去的都是数学家,而且还都是很有名的数学家。而特意请我去,可能是因为知道我的红血球解已经出来了。在我做完报告以后,冯先生站起来说:看了你的这个解,就像喝了一杯美酒。因为细胞膜问题得到解决,林家翘回到清华后,就开始做蛋白质折叠。

在得出红血球的解之后,当时又想到了其他的可能,红血球既然是双凹,你想象如果把它贴在一块,它就变成一个真的面包圈了,就是一个小圆转一个大圆。但这个是不是解需要去试,代入到方程里,得到一个很惊人的结果,就是不管半径多大,大圆半径与小圆半径的比一定等于√2 。这就是我自己很偶然的一个想法,后来发表在PRA上。因为它是个纯数学问题,开始我投PRL,PRL的编辑说你这个只是一个数学游戏,最好交到PRA。交到PRA后,他说你这个不重要,只能发表在最基本的、最初等的《Brief Report》期刊的短报上,我也同意就发表了。但是没想到发了以后,第二年,世界上很多国家的实验室都观测到这种现象,在生物膜里边有这种环形泡。法国人Bensimon,说在他的实验中真看到了24个环形膜泡,不管多大多小,它的半径比都是√2,这让我很高兴。

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后来很多做生物膜研究的学者认为这个解开创了高亏格。大家知道圆球亏格是0,加一个管子,亏格等于1,然后三个泡连在一块也都可以算。所以有一阵很热门,他们发表的文章都引用了我们的文章。在1993年评选亚洲杰出物理奖时,他们把这个结果报上去了,觉得理论物理提出一个方程,产生一个解,让实验学家证实,这种结果是最美的。但是我认为这个不是我的美,是自然界的美,它正好选择了液晶。

很多人说赫尔弗里奇理论出现很多病态解,能不能解释,特别是死亡的时候,能不能得到那个解。三凹也是一种贫血病,还有很多红血球病,但双凹已经能解释了。很多实验都发现改变ΔP压差,就能从双凹变成单凹。

这里面的理论物理作用在哪呢?因为我一直注意到拉普拉斯算符,就会得到很多量子化的结果。波函数 l=1,l=2,l=3, 是不同的,对称性其实就是一个量子数,所以l=2的时候,就是双凹。有一个球谐函数Ylm, l=0就是球,l=1就是单凹的,l=2就是双凹,l=3就是三凹。

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赫尔弗里奇是应用物理学家,他在1973年推导了一个最简单的公式。6-C0R0,压差如果大过它,一个球就能凹成双凹了。基本上是我们87年这篇文章l=2的情况。那么l=3会不会就是三凹?我通过查文献,发现赫尔弗里奇73年到81年,他们就在用计算机模拟,他们假设C0R0=8,然后他用计算机算能量,算三角的、六角的。他得到的公式是用计算机给出来,ΔP,是16到23。用我的公式,三凹3×4=12,12+8=20,20正好是在它中间,这就是理论的美。比如说五边形,我们公式算出38,5×6=30,30+8=38。他的公式是37.8。赫尔弗里奇他们用计算机算的过程,就是Alphafold的过程,它并没有公式,所以Alphafold出来,张阳不承认输了,他说他们还没掌握到规律,我觉得也是,蛋白质折叠还是值得算。

红血球的病态解是我的一个学生算出来的。原来勒让德函数是整数,现在可以用虚数。他们自己认为这个是两个球,两个球碰在一块就是球死亡的结果。

这个方程有一个重要的作用在于,代一个球进去,得到的方程就是一元二次方程,一元二次方程很好解,b²-4ac<0,那就没解,没解就是血球的解,有可能是一个解,就是一个球解,也可能是两个解。中间这个叫胞吐,细胞有一个生命过程是胞吐,在某种情况会吐出东西叫胞吐。如果解是一正一负,这个就是胞吞把东西吞进来。

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这个结果拉普拉斯方程做不了,拉普拉斯方程只有一个解,后来发现这个结果很重要。2012年2月份Helfrich教授因液晶显示获得工程界的诺贝尔奖,马普学会给他开了一个生物会议,同时也是给他过生日,那年他正好80岁。许多做生物膜研究的人都请来了,我和我的学生也应邀参加。

所以说生物学给我一个机遇,我原来要跟Helfrich教授学液晶,结果他改做生物了,我也跟着改。我当初如果学液晶显示话,那么回来之后可能就没什么事了。

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